截至目前,克罗恩病的发病机制仍然不明。主流观点认为,以肠道上皮细胞(IEC)、分泌型IgA及肠道菌群为代表的“黄金三角”是导致克罗恩病发病的主要因素之一。针对肠道菌群,有研究发现,克罗恩病患者肠道内的细菌种类与数量(菌谱)和正常人相比存在显著差异,主要表现为双歧杆菌、乳酸杆菌及普拉梭菌减少、粘膜粘附力强的细菌的增加。双歧杆菌、乳酸杆菌及普拉梭菌是人体内短链脂肪酸(如丁酸盐)的主要来源,而丁酸盐则被证实具有明确的调节免疫应答的作用。国外已有研究发现,用丁酸盐灌肠治疗克罗恩病,可能具有一定的疗效,但其机制尚未明确,且应用仍较局限。由于克罗恩病患者的肠道菌群在患病后出现了改变,一种治疗克罗恩病的新方法随之而来:肠道菌群移植(Faecal microbiota transplantation)。它是指将健康人的粪便悬浮液通过灌肠或者鼻肠管注入克罗恩病患者的肠道内,由于健康人的粪便悬浮液中含有大量的正常的肠道菌群,通过这种替代治疗,可以纠正克罗恩病患者不正常的肠道菌群,从而达到治疗效果。肠道菌群移植早先用于治疗“难辨梭状芽孢杆菌”的感染,且疗效明显。后来发现,克罗恩病患者常常合并有“难辨梭状芽孢杆菌”的感染。目前这项疗法仍然处于初步探索阶段,其治疗机制及临床应用前景仍需要进一步研究。Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 503–516
Evidence collected allows us to propose the following working model. Compromised lymph drainage, reported in IBD, leads to oedema, lymphangiogenesis, impaired immune cell trafficking and lymph leakage. Lymph factor(s) stimulate adipose tissue to proliferate and produce cytokines, which affect immune cell functions and exacerbate inflammation.在IBD病人体内,淋巴回流(Lymph drainage)是异常的(Compromised),导致粘膜水肿、淋巴管生成、免疫细胞迁徙紊乱及淋巴渗漏。与此同时,淋巴系统分泌的淋巴因子会刺激脂肪组织增生并分泌大量促炎的细胞因子,从而影响免疫细胞功能及炎症加重。The authors thus hypothesized that lymph leakage promotes adipose tissue accumulation in two phases: first, increased storage of leaking lipids in existing adipocytes causes adipocyte hypertrophy; and second, once the adipocytes reach maximum lipid storage capacity, the promotion of preadipocyte differentiation results in adipocyte hyperplasia. The adipogenic factor present in lymph is as yet unidentified.目前认为,淋巴渗漏(lymph leakage)导致脂肪组织积聚的机理有以下两点:1. 随淋巴渗出的脂质在成熟脂肪细胞中逐渐堆积,造成脂肪细胞肥大。2. 当成熟脂肪细胞储存脂质的能力达到饱和时,前脂肪细胞的分化将导致脂肪细胞数量增多(增生)。Some of the most consistent pathological featuresobserved in patients suffering from Crohn’s disease aremucosal exudation, interstitial (submucosal) oedema andextensive dilation of lacteals. Lymphatic vessel dilationand oedema suggest poor lymph drainage consequentto either lymphatic obstruction or impairedcontractile function.克罗恩病患者的淋巴系统特征:粘膜渗出、间质(粘膜下)水肿、乳糜管扩张。其中,淋巴管(乳糜管)扩张及水肿说明CD患者的淋巴回流存在障碍,这种障碍可能是由于淋巴管梗阻或淋巴管收缩功能异常造成的,这在动物实验中得到了证实。将硬化剂注射入狗或者猪的淋巴管或淋巴结,造成淋巴系统梗阻后,可以发现动物出现与IBD类似的肠道损伤。Lymphatic obstruction or impaired lymph drainagecould also be involved in the development of lymphoidaggregates, a recurrent feature in Crohn’s disease and inmost chronic inflammatory diseases. Ectopic lymphoidaggregates are lymphoid structures containing dendritic, Band T cells that are able to support germinal centre reactionsand to initiate a local, although incomplete, immuneresponse. The molecular mechanisms leading to the formationof lymphoid aggregates (referred as lymphoid neogenesis)are not clearly understood, but the hypothesis of arole for defective lymphatic drainage has been proposed.Impaired lymph drainage could favour lymphoid neogenesisby reducing the amount of antigens and antigen-loadedantigen-presenting cells that are able to leave the inflamedsite and reach the draining lymph node, thus promotingthe accumulation of immune cells and mediators.淋巴管梗阻及淋巴回流不畅也会造成克罗恩病患者的另一个典型特征:淋巴聚集(lymphoid aggregates)。淋巴聚集是指包含有树突状细胞(DC)、B细胞、T细胞在内的淋巴结构,这种淋巴结构能够诱导局部免疫应答。淋巴聚集的具体分子学机制尚不明确,但科学家已逐渐将淋巴回流异常公认为其主导因素之一。淋巴回流异常可导致“淋巴新生”(lymphoid neogenesis),造成炎症部位抗原及其APC向淋巴结的转运受阻,从而导致抗原及其APC在炎症部位持续存在及炎性应答的持续存在。Similarly, defective lymphatic drainage could also beevoked in the granulomatous nature of Crohn’s diseasewith granulomata developing as a consequenceof the compromised clearing of the macrophage-madeaggregates. It should be noted that a proportion ofgranulomata seen in Crohn’s disease patients wasobserved to be associated with initial lymphatic vessels,suggesting granulomatous lymphangitis as a primarylesion of Crohn’s disease, and submucosal oedema andfibrosis as the consequence of the granulomatous inflammation.与此同时,淋巴回流受阻也会造成克罗恩病患者的另一典型特征:肉芽肿。研究证实,CD患者肉芽肿形成与淋巴管密切相关,说明肉芽肿性淋巴管炎是CD的始动因素,而粘膜下(间质)水肿及纤维化则是肉芽肿性炎的结果。Hypertrophy of adipose tissue and fat-wrapping (or creepingfat) is another important characteristic of Crohn’s disease,initially described as changes in the appearance ofmesenteric adipose tissue.Fat wrappingwas suggested to be caused by cytokine releasefrom adjacent lymphoid tissues, further highlightingthe importance of both adipose tissue and the embeddedlymphatic vessels and nodes in the pathogenesis of Crohn’sdisease. Critically, this adipose tissue shows overexpressionof PPARc and increased TNFa production,suggesting involvement of adipose tissue in the developmentof Crohn’s disease rather than altered fat distributionas a consequence of the disease. The presence ofmacrophages, dendritic cells and T cells in the adipose tissuesuggests these cells as another likely source of cytokinesand potential contributors to inflammatory changesobserved in Crohn’s disease.脂肪肥大增生(爬行脂肪 Creeping fat)是CD患者的另一个典型特征。目前认为,爬行脂肪是由附近淋巴组织分泌的细胞因子导致的,这也再次强调了脂肪与淋巴在克罗恩病发病机制中的重要地位。值得注意的是,爬行脂肪表达出高水平的PPAR-gama与TNF-alpha,说明爬行脂肪是CD的“因”(cause),而不是“果”(consequence)。The hypothesis of a strong correlation between lymphaticvessels, fat deposition and transmural inflammationmay also provide a plausible explanation for thedifferences between Crohn’s disease and ulcerative colitis,where fat-wrapping, granulomas and considerableoedema are not typical; indeed, only mucosal inflammationdevelops. It is possible to speculate that because ofthe superficial nature of the ulcerative colitis inflammation,the drainage function of intestinal and mesentericlymphatic vessels is not compromised. On the otherhand, the normal function of these lymphatics may helpconfine the inflammation to the mucosa.在克罗恩病中,淋巴系统、脂肪聚集、透壁炎症三者相互关联、相互作用,也为克罗恩病与溃疡性结肠炎的本质差异提供了合理的解释。在溃疡性结肠炎中,由于炎症仅局限于粘膜及粘膜下层,并没有侵犯损伤到淋巴系统。正是因为淋巴系统功能未出现异常,才能有助于将炎症应答局限于粘膜层中,不发展为透壁性炎症。Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 697–711
最新一期(2012年4月)的“炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease)”杂志刊载了一项来自瑞典、英国及伊朗的最新研究结果。三国科学家共同发现,孕妇在分娩时,若选择“剖宫产”且分娩出的是男性新生儿,此新生儿患上克罗恩病的风险将高于正常阴道分娩者。原文来自:Cesarean section and the risk of pediatric Crohn's diseaseVolume 18, Issue 4.pages 703–708,April 2012http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ibd.21741/abstract
最新一期(2012年4月)的“炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease)”杂志刊载了一项来自丹麦的最新研究结果。他们通过对40640位孕妇进行研究后发现,患有炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的孕妇,产出的婴儿身高更低、体重更轻。但在出生后1年内,这些婴儿则能够达到正常母亲产出的婴儿的身高与体重。通过7年随访,他们发现,炎症性肠病母亲生出的女孩更容易肥胖,腰围易大于正常婴儿。原文来自: Maternal inflammatory bowel disease and offspring body size: A prospective cohort studyVolume 18, Issue 4.pages 709–717,April 2012http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ibd.21780/abstract
临床工作中,很多克罗恩病患者及其家属非常关心的一个问题就是:这次做了手术,会不会手术之后克罗恩病又复发了,还需要下一次手术?下次手术的可能性有多少?针对这一问题,结合欧美科学家们的最新研究成果,现具体回答如下:克罗恩病手术后再次复发的危险因素如下:1. 在间断使用类克(英夫利昔单抗)前有6-12个月的激素服用史;2. 之前未做过手术;3. 男性;4. 血红蛋白<145g/L;5. 白细胞计数>6×10^9/L;6. 克罗恩病内镜评分(CDEIS)>0分;7. 超敏C反应蛋白>5mg/L;8. 类克使用剂量>2mg/L;9. 粪便钙调蛋白>300ug/g术后复发概率:在以上所有危险因素中,1. 若拥有4个以下危险因素:术后复发概率<20%;2. 4个危险因素:约为40%;3. 5-6个危险因素:约为80%;4. 若多于6个危险因素:复发概率=100%文献来源:
本文发表于《国际外科学杂志》2011年11月第38卷第11期,现将全文转载,与广大读者分享。转载请注明出处,仅用于学术交流及病情宣教,请勿用于商业目的!Th17细胞与克罗恩病的相关性研究进展刘颂 任建安南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院普通外科研究所 江苏南京 210002【摘要】 Th17细胞是近年来新发现的一种T细胞亚群。研究发现,Th17细胞与克罗恩病等免疫性疾病关系密切,IL-23/Th17轴及Th17分泌的多种细胞因子在炎症性肠病中具有重要作用。本文就Th17细胞与克罗恩病的相关性研究做一全面综述。【关键词】 Th17;IL-23;克罗恩病;炎症性肠病1.概述 克罗恩病(Crohn’s disease, CD)与溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)的两种主要类型,其具体的病因与发病机制目前仍尚未明了。但越来越多的研究表明,CD是在基因易感性基础上,由过度放大的免疫应答造成的[1]。传统观点认为,CD主要由Th1细胞介导,而UC主要由Th2细胞介导。近来,多项研究均证实了一种与IL-23相关的新的Th细胞亚群,其表面具有IL-23R,主要表达IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-21等,可介导炎性介质反应,参与自身免疫性疾病,被命名为Th17细胞[2]。全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)显示,Th17细胞在CD发病中具有重要作用,其表面表达的IL-23R及其他几个参与Th17细胞分化的基因均为CD的易感基因[3]。各种研究结果提示,CD可能是一种由Th1及Th17共同参与的炎症性肠病。2.Th17的分化及其调控 总体而言,CD4+T细胞主要可分化为四个亚群。Th1细胞主要由IL-12及IFN-γ介导,经T-bet、STAT4、STAT1等,生成IFN-γ,参与细胞免疫。Th2细胞主要由IL-4介导,经GATA-3、STAT-6等,生成IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子,参与体液免疫及过敏性疾病。而调节性T细胞(Treg)主要由TGF-β介导,参与免疫耐受,抑制免疫系统对自身抗原的应答。新近发现的Th17细胞起源于幼稚T细胞,由TGF-β及IL-6共同启动其分化过程,再由IL-21和IL-23增强放大,RORγt是Th17最主要的转录因子,其他转录因子还包括STAT3、RORα、Runx1等[4]。而其负向调节因子则包括IL-25、IL-27、T-bet和IFN-β等。 正常情况下,肠道免疫系统通过调节效应性T细胞(Th1、Th17)与调节性T细胞(Treg),维持免疫应答与免疫耐受之间的平衡。当效应性T细胞的炎症效应超过了调节性T细胞的耐受效应时,机体易诱发CD。 TGF-β与IL-6:关于TGF-β在Th17分化中的必要性曾经存在争议。Wilson[5]等人研究认为,在小鼠模型中,联合运用TGF-β及IL-6即可诱导幼稚T细胞向Th17细胞分化;而在人体模型中,联合运用TGF-β及IL-6并不能诱导Th17细胞的分化,反而会降低IL-17A、IL-17F及IL-22的分泌量。他们认为,IL-1β及IL-23是人体内Th17细胞发育的必需因子,其中IL-1β诱导分化,IL-23维持增生。而Acrosta-Rodriguez[6]等人则研究认为,单纯运用IL-6和IL-1β即可驱使幼稚T细胞向Th17细胞分化,而TGF-β则会抑制Th17细胞的分化过程。而Manel[7]等人的研究则表明,TGF-β连同IL-1β、IL-6等都是Th17分化的必需因子,启动Th17的分化过程。TGF-β能够抑制Th1及Th2的主要转录因子,从而促进Th17的分化[8]。在STAT6/T-bet缺陷型小鼠模型中,由于其无法生成Th1及Th2细胞,即使缺少TGF-β,IL-6也能够独自启动Th17的分化[9]。TGF-β同时也参与Treg的分化,通过上调FOXP3,使幼稚T细胞分化为Treg。在人体内,IL-6决定TGF-β诱导形成的Th17与Treg之间的比例,IL-6可抑制TGF-β对Treg的诱导作用,IL-6与TGF-β同时存在时,Treg生成减少,Th17生成增加[10]。 人体免疫系统能够自动调节Th17与Treg之间的比例,从而适应环境。正常情况下,由于抗原提呈细胞缺少病原体的刺激,不产生IL-6,幼稚T 细胞在TGF-β作用下主要向Treg分化,防止自身免疫病的发生。当病原体入侵时,抗原提呈细胞可分泌IL-6,IL-6与TGF-β共同作用,诱导幼稚T细胞向Th17细胞分化,并抑制TGF-β对Treg的诱导效应,免疫应答增强,有助于机体清除病原体。 RORγt:Dambacher[11]等人在CD病人的肠道固有层中发现,表达RORγt的T细胞增多。Ivanov[12]等人在小鼠模型中发现,当RORγt缺陷时,肠道表达的IL-17明显降低,免疫功能减弱;而体外研究发现,敲除了RORγt基因的CD4+T细胞不表达IL-17,若RORγt过表达,则会使T细胞在无相关刺激下自发表达IL-17。 IL-23:IL-23是Th17分化的必需因子,其并非作用于Th17分化的起始阶段,但对Th17细胞的稳定与增生至关重要。Hoeve[13]等人研究发现,内源性或外源性的IL-23均可造成CD4+T细胞的IL-17表达上调。而体外模型显示,IL-23并不能介导幼稚T细胞向Th17分化,Th17细胞的早期分化以及IL-17的分泌均不需要IL-23[14]。3.Th17及其细胞因子与克罗恩病IL-17A、IL-17F:IL-17A与IL-17F是Th17分泌的特征性因子。IL-17A主要由Th17分泌,而自然杀伤性T细胞(NKT)、γδT细胞及CD8+T细胞也可分泌IL-17A。IL-17A能够与上皮细胞、内皮细胞、纤维母细胞表达的IL-17受体(IL-17RA)结合,激活NF-κB及MAPK途径。Sonder[15]等人最新研究发现,IL-17可与其下游的CIKS/Act受体结合,通过TRAF6进而激活NF-κB。他们还在CIKS的N端发现了一段新区域,推测这段区域是与TRAF结合的一个新位点。他们进而认为,这个新位点与之前公认的两个经典结合位点,共同参与了IL-17激活NF-κB,参与自身免疫性疾病(包括克罗恩病)的过程。研究显示,IL-17缺陷型小鼠的抗原特异性T细胞激活受阻,抗体生成减少[16]。Fujino[17]等人在IBD患者体内发现,其肠道黏膜中的IL-17A mRNA表达水平升高,胞内蛋白生成增加。与此相似,Seiderer[18]等人在活动性CD患者体内发现,IL-17F mRNA表达水平升高。在三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠结肠炎模型中发现,IL-17RA表达缺陷可阻断CXCL2的表达及中性粒细胞向结肠的迁移[19]。Rodriguez[20]等人发现,IL-17RA缺陷的小鼠可表现出粒细胞生成缺陷及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)应答障碍,导致小鼠对实验性肺炎克雷伯菌肺部感染的易感性增加,并由此推测,IL-17RA缺陷可增加感染并发症的发病率。总体而言,IL-17A作为Th17细胞最主要的分泌因子,通过作用于肠道上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞及结肠肌纤维母细胞等,诱导释放促炎性趋化因子、细胞因子及其他促炎介质(如前列腺素、MMPs、粒细胞集落刺激因子等),介导粒细胞的早期动员,参与早期炎性介质反应。同时介导淋巴细胞及树突状细胞的大量募集及聚集,维持肠道持久的炎性介质反应。另外,IL-17A还参与中性粒细胞的增生、成熟及凋亡,促进树突状细胞成熟,通过多种途径引发炎性介质反应[21]。虽然IL-17A的生理效应主要为增强炎症应答,一些研究也展现了IL-17A的上皮屏障保护效应,如增强抗菌肽的表达,调节紧密连接,维持上皮屏障的稳定[22]。Ogawa[23]及Yang[24]等人分别研究发现:在葡聚糖硫酸钠(Dextram sodium sulfate,DSS)诱发的小鼠急性结肠炎模型中,给予抗IL-17A抗体或敲除小鼠的IL-17A基因,均可导致严重的体重丢失及结肠上皮细胞的损伤,提示IL-17A可能具有肠道保护效应。与此相反,若敲除小鼠的IL-17F基因,会恶化结肠炎症程度,提示IL-17F可能仅仅增强炎症应答,并不具有肠道保护作用。一项针对AIN457(IL-17的单克隆抗体)与CD相关性的研究正在进行,其结果有助于更深入地揭示IL-17的致病机制[25]。IL-22:IL-22R复合体由IL-22R1和IL-10R2组成,其中IL-22R1属特异性亚单位,而IL-10R2则与IL-10R、IL-26R共享。Brand[26]等人研究证实,肠道上皮细胞表达有IL-22R复合体。IL-22与其受体结合后,既可在肠道上皮细胞中通过STAT3途径,激活多种促炎因子的表达,又可在结肠上皮下的成纤维母细胞中通过NF-κB及AP-1途径,增加促炎因子、化学增活素、金属蛋白酶等的表达。Brand[26]等人的研究同时发现,IBD患者肠道内的IL-22表达水平偏高,然而此时高表达的IL-22是否来源于Th17细胞尚有争议。事实上,其他一些研究则显示,IBD患者肠道内的IL-22与IL-17A的来源不同,其可能来源于一种IL-22分泌型T细胞(称为Th22细胞)[27]。 IL-22不仅具有促炎效应,也具有肠道保护作用。IL-22可增强肠道上皮细胞的增生与迁移,刺激防御素的表达。Brand[26]等人最近还发现,IL-22能够上调防御素β2,介导肠道创伤的愈合。IL-22还能够增加抗菌肽的分泌,上调脂多糖结合蛋白(LBP)的表达水平,进而对抗循环性内毒素(LPS),发挥保护效应[28]。 总而言之,IL-22在CD中具有双向效应[29]。一方面,IL-22可上调一系列促炎介质的表达,另一方面,IL-22也可通过增加抗菌肽的生成,介导肠道上皮细胞的增生与迁移,增强肠道屏障功能。IL-26:IL-26R复合体由IL-20R1及IL-10R2组成,在肠道上皮细胞表达。IL-26可激活MAPK、Akt、STAT1/3以及促炎因子的转录。然而,与IL-22的促增生效应相反,IL-26可抑制细胞增生,因而阻碍肠道创伤愈合过程[30]。在CD患者的结肠炎病灶中,Dambacher[30]等人发现IL-26 mRNA表达上调,这种上调与IL-8及IL-22相关。免疫组化证实,活动性CD的结肠内,表达IL-26的T细胞(包括Th17)数目增加[30]。Pene[31]等人同样发现,CD患者的肠道黏膜内存在表达IL-26的Th17细胞。目前,IL-26致肠道炎症的确切机制尚未明了,由于IL-26仅在人体表达,不在小鼠体内表达,因此限制了IL-26的研究进展。IL-21:IL-21由Th17分泌,其表达依赖于IL-6及STAT-3。IL-21以自分泌的方式介导CD4+T细胞向Th17的分化,并通过自身正反馈增强Th17的表达与效应[32]。在CD患者体内,尤其是肠道固有层淋巴细胞中可发现IL-21表达上调。Monteleone[32] 等人研究认为,Th1分泌的IL-12可通过IFN-γ上调正常固有层淋巴细胞的IL-21的表达,若阻断CD患者固有层单核细胞中的IL-12,可下调IL-21的表达。研究同时发现,针对CD患者固有层单核细胞IL-21的中和作用,可导致STAT4磷酸化受阻及T-bet表达下调,进而抑制IFN-γ的生成[32]。因此,IL-21可能不仅参与Th17介导的炎性介质反应,而且参与Th1介导的黏膜免疫应答,其促炎效应部分是通过纤维母细胞分泌的基质金属蛋白酶(MMP)介导的[33]。CCL-20:趋化因子CCL-20也是Th17分泌的一种效应蛋白。CCL-20是CCL-6的配体,而Th17细胞表面表达有CCL-6,因此CCL-20通过自身正反馈不断促进Th17细胞的集聚,维持肠道炎性介质反应的持续存在。 Brand[34]最近的研究发现,CD患者体内存在与IL-8 mRNA相关的CCL-20表达增强,CCL-20的单克隆抗体具有保护小鼠免受TNBS诱导性结肠炎的作用。4.IL23/Th17与克罗恩病 传统观点认为,CD主要是由IL-12/Th1/IFN-γ轴介导的免疫性疾病,但越来越多的研究显示,IL-23/Th17/IL-17轴才是CD发病的关键因素,并为临床治疗提供了新的靶点。IL-23由p40和p19两个亚单位组成,其中p40也可与p35组成IL-12,两者共有p40亚单位。以往的临床研究证实,抗p40抗体治疗CD具有确切疗效,但由此得出的IL-12的致病能力可能被过分夸大了,因为抗p40抗体不仅能够阻断IL-12p40,而且能够阻断IL-23p40。在自身免疫模型中发现,IL-12p35缺陷型小鼠仍然能够发生炎性介质反应,但若IL-23p19缺陷,炎症便不再发生,由此推断,自身免疫与IL-23关系更为密切[35]。在肠道炎症模型中也能够得到同样的结果,Hue[36]等人证实,在T细胞缺陷的肝螺杆菌感染的RAG敲除小鼠模型中,抗IL-23p19抗体能够抑制慢性肠道炎症。在转染的UC模型中发现,IL-23p19及IL-12/IL-23p40缺陷能够保护小鼠免受UC,而单纯IL-12p35缺陷时,小鼠仍然会发生UC[37]。与此一致,Yen[38]等人发现,在IL-10缺陷型小鼠体内,结肠炎更多的依赖IL-23,而不是IL-12;给予外源性IL-23,可引起结肠炎恶化,给予抗IL-23p19抗体,可缓解结肠炎症状。以上种种研究结果均表明,在小鼠肠道炎症模型中,IL-23/Th17轴比IL-12/Th1轴具有更重要的作用。IL-23主要来源于活化的中性粒细胞及树突状细胞等。IL-23具有前炎症活性,可趋化炎症细胞的集聚与迁移,它与IL-23R结合后,激活STAT3、STAT2、JAK2等信号分子,刺激T细胞的增生,并诱导记忆性T细胞分化为Th17细胞,Th17细胞进而分泌IL-17等炎症介质,引发肠道的慢性炎症及其他自身免疫病的发生[38]。新近研究表明,IL-23参与抑制Treg的生成与活性。在IL-23缺乏的条件下,幼稚T细胞向Treg转化增多。在IL-23缺陷型小鼠体内发现,若Treg出现缺陷,仍可发生结肠炎。这些研究表明,IL-23在肠道中是通过作用于Treg,抑制其免疫耐受作用引发肠道炎症的[39]。在人体模型中也发现,CD病人的肠道炎症病灶中IL-12与IL-23表达增高[40]。因此,IL-12/Th1与IL-23/Th17皆是CD的治疗靶点。临床证实,Ustekinumab(一种抗p40抗体)能够同时阻断IL-12和IL-23的p40亚单位,对中度至重度的CD患者有显著疗效,尤其是之前接受过英夫利昔单抗(Infliximab)治疗的患者[41]。目前尚缺少单纯抗IL-23p19抗体的疗效数据,但这种疗法前景良好,并有助于进一步鉴别IL-12/Th1与IL-23/Th17的致病机制。近期一些研究却提示,IL-23参与肠道炎症的过程可能并不依赖于Th17[37]。而Th17细胞在不同的因子环境中发挥的效应也不同,正常肠道中,Th17发挥“哨兵”式的初始作用,促进并维持上皮细胞屏障的连接,而在慢性肠道炎症中,高水平的IL-23可刺激Th17发挥出致病及抗菌效应[38]。5.结语 Th17细胞的发现及其对CD致病作用的阐明是近年来的IBD研究领域的一大突破。越来越多的研究证明,IL23/Th17通路及Th17分泌的多种效应因子在肠道炎症中可能处于关键地位。 然而,O’Connor[42]等人的研究却认为,Th17及IL-17在哮喘及结肠炎模型中可能发挥了一种保护效应。这些研究显示,如果抑制Th17应答,将过度放大Th1及Th2型炎性介质反应。由此可见,目前在Th17细胞调节自身免疫方面仍然存在许多问题尚未解决,随着人们对Th17研究的逐渐深入,必将为CD等自身免疫性疾病的认识与治疗带来新的进步。参考文献(略)
克罗恩病经常发生于中青年,常有患者咨询怀孕生育方面的问题。对于临床医师而言,始终需要比较药物使用的优缺点,在维持控制克罗恩病缓解与尽量减轻药物对胎儿的潜在副作用之间进行平衡。目前认为,克罗恩病不会对患者的生育能力造成显著影响(包括男女性),但是服用柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)与雷公藤的男性患者可能面临精子的数量减少、活性降低等风险。在怀孕期间,诱导维持克罗恩病缓解非常重要,也是决定分娩成败的关键因素。研究发现,怀孕期间如果合并克罗恩病处于活跃期,则早产与低体重儿的风险显著升高。目前用于克罗恩病治疗的多数药物均可在怀孕期间服用,除了甲氨喋呤(methotrexate)与沙利度胺(thalidomide),TNF单抗(如英夫利昔单抗)也应当在孕期6个月之前停用。总结,在怀孕前及环孕期间均应当始终维持克罗恩病缓解,且选择克罗恩病药物时需谨慎,这些也是克罗恩病患者分娩成功与否的关键。Journal of Crohn's and ColitisVolume 6, Issue 8, Pages 811-823, September 2012
在克罗恩病的治疗中,肠内营养的地位非常重要。国内外研究证实,肠内营养能够在成人及青少年中维持缓解,而在儿童及青少年中更能够用于诱导缓解。肠内营养早已成为儿童及青少年克罗恩病的一线疗法,肠内营养在成人克罗恩病治疗中的作用也越来越重要。目前认为,肠内营养治疗克罗恩病的机制主要有以下几种: Direct anti-inflammatory effects 直接的抗炎效应 Mucosal healing 促进粘膜愈合 Alteration of the intestinal microflora 改变肠道菌群 Resting of inflamed bowels促进病变肠段休息肠内营养的规格主要包括要素膳(如维沃)、半要素膳及多肽类(如能全素、能全力等)三种。而我们推荐使用的百普力则是预消化类肠内营养制剂,能够有效发挥以上四种作用机制,疗效可靠。
近年来,国内外多项大型研究证实,“缓解临床症状”不再是治疗克罗恩病的目标和终点。取而代之,一个称为“粘膜愈合”(Mucosal Healing)的名词逐渐进入医生们的视野。研究证实,粘膜愈合能够显著降低克罗恩病患者的住院率和手术率。通过治疗达到粘膜愈合的克罗恩病患者,其住院概率及手术风险均显著降低。相信越来越多的克罗恩病患者将逐渐从“粘膜愈合”中受益!
胃肠间质瘤(GIST)是常见的消化道肿瘤。研究证实,GIST是一种比较明确的由驱动基因突变导致的疾病。随着靶向药物的不断问世,GIST的药物治疗效果与远期预后得到了显著改善。经常有GIST患者询问基因检测报告的解读、靶向药物的选择,现将GIST药物敏感性做系统性总结。如下图所示,根据基因报告结果(哪个外显子的哪个位点突变),很容易查阅各种靶向药物是否敏感或耐药。欢迎新老患者到我的门诊咨询GIST的手术与用药问题:刘颂,副主任医师,副教授门诊时间:南京鼓楼医院(本部),每周二下午、每周四上午门诊挂号途径:微信小程序“南京鼓楼医院互联网医院”、好大夫在线“线下门诊预约”